诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

最高法微信公号报道光明网记者******

　　编者按：近日，最高法微信公号推出“2022记者看法院”专题策划。最高人民法院新闻局联合人民法院新闻传媒总社，陆续邀请日常采访最高法的“跑口记者”讲述2022年采访报道人民法院工作的体会和感受，并与读者一起重温他们的代表作品。1月7日，对光明网记者孙满桃进行了报道。以下为报道原文：

光明网记者孙满桃：有“底线” 公平正义才能“触手可及”

　　他们，可能是跑法院次数最多的人，走遍各地法院、听过各类案件；

　　他们，和法院干警一同战斗在第一线，将人民法院与人民群众一线牵；

　　他们，出门能扛“长枪短炮”，不是在采访，就是在去采访的路上；

　　他们，归来笔走风云，铁肩担道义，妙手著文章。

　　“记者看法院”专题策划重磅回归！最高人民法院新闻局联合人民法院新闻传媒总社，近期陆续邀请日常采访最高法的“跑口记者”讲述2022年采访报道人民法院工作的体会和感受，并与读者一起重温他们的代表作品。

想看到这些“跑口记者”的庐山真面目吗？

想知道他们眼中的人民法院都是什么样吗？

一起来围观！

这位记者是谁？

　　光明网记者 孙满桃

　　有“底线” 公平正义才能“触手可及”

　　2022年，一部全景展现我国司法改革成果的电视剧《底线》火遍全网，话题频登热搜。由于选材于真实案件，让网友直呼“过瘾”。作为一部现实主义的电视剧，以大量细节展示案件审理全过程，这也从侧面反映出中国司法公开的力度。

　　弹指十年间，法治中国建设开创新局面。

　　这十年，从“千里迢迢”到“家门口办事”，跨域立案服务四级法院全覆盖；设立互联网法院，网上官司网上打；全面落实立案登记制改革，让“立案难”变成历史；完善冤假错案纠正机制，筑牢司法公信；用铁腕惩治失信被执行人，切实解决“执行难”……一件件，一桩桩，点点滴滴，人民法院努力让公平正义“触手可及”。

　　这十年，人民法院聚焦社会治理热点难点，回应群众新要求新期待。对性侵儿童、拐卖妇女儿童等案件，该判处死刑的决不手软；发布人身安全保护令，严惩家庭暴力；依法从严惩处电信网络诈骗犯罪，一批跨境电信网络诈骗犯罪主犯被判处重刑；坚持用最严格制度最严密法治保护生态环境，强化生态环境法治保障……

　　2022年，“跑口十年”，作为见证者、记录者、传播者，见证人民法院司法改革落地生花！

代表作品

最高法：未超出必要限度的负面评价不构成名誉侵权

　　“小区大门口动用该房屋维修金，你们大家签了字，同意了吗？”

　　“不管怎样你们签的字违规，我们不认可……”

　　看着群里业主发表的言论，物业公司认为其侵害了名誉权，一纸诉状将业主告到了法院，要求该业主公开赔礼道歉并赔偿损失。

　　那么，业主为维护自身权益对物业监督事项作出负面评价构成侵权吗？

　　最高人民法院认为，业主为维护自身权益对监督事项所作负面评价未超出必要限度的，不构成名誉侵权。

　　今日，最高法发布民法典颁布后人格权司法保护典型民事案例，其中就包括上述“物业公司因业主负面评价引发的名誉侵权”案。

　　根据最高法通报，原告某物业公司为某小区提供物业管理服务，被告吴某、案外人徐某系该小区业主。2020年12月11日，徐某在业主微信群内发了15秒的短视频，并在群内发表“小区大门口动用该房屋维修金，你们大家签了字，同意了吗？”“现在一点这个东西就这么多钱，到时电梯坏了，楼顶坏了等咋办，维修基金被物业套完了，拍拍屁股走人了，业主找谁去！”“真要大修没钱就自生自灭了，太黑心了”“所以这个小区成立业主委员会是迫在眉睫”“不管怎样你们签的字违规，我们不认可，要求公示名单”等言论，物业公司工作人员在该群内制止吴某并要求吴某道歉，吴某继续发表“凭什么跟你道歉”“我说的是事实”等。

　　原告某物业公司认为被告吴某的言论侵害其名誉权，遂诉至法院，要求吴某公开赔礼道歉并赔偿损失。

　　二审江西省吉安市中级人民法院经审理认为，依据民法典规定，法人、非法人组织依法享有名誉权，任何组织或者个人不得以侮辱、诽谤等方式侵害他人名誉权。住宅专项维修资金的使用涉及业主的切身利益，被告吴某作为小区业主，在案涉业主微信群内围绕专项维修资金的申领、使用等不规范情形对原告某物业公司所作的负面评价，措辞虽有不文明、不严谨之处，但未超过必要的限度，不足以产生某物业公司社会评价降低的损害后果。

　　法院认为，物业公司系为业主提供服务的企业法人，对业主在业主群内围绕其切身权益所作发言具有一定容忍义务。

　　因此，被告吴某不构成对原告名誉权的侵害。同时，法院认为，业主在行使监督权利时应当理性表达质疑、陈述观点。综上，判决驳回原告某物业公司的诉讼请求。

　　最高法认为，该案的典型意义在于，明确业主为维护自身权益对监督事项所作负面评价未超出必要限度的，不构成对物业公司的名誉侵权，依法合理划分了法人、非法人组织人格权的享有与公民行为自由的边界。

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“两高两部”发布新规

对未成年人犯罪记录“应封尽封”

　　犯罪记录封存制度是教育挽救犯有较轻罪行的失足未成年人的一项重要法律制度，其功能和意义在于，尽可能降低轻罪前科对未成年人回归社会的影响，促使其悔过自新、重回正轨。

　　为切实解决实践中未成年人犯罪记录和相关记录管理不当导致信息泄露，影响失足未成年人重新回归社会等问题，近日，最高人民法院、最高人民检察院、公安部、司法部会签下发了《关于未成年人犯罪记录封存的实施办法》（以下简称《实施办法》）。

　　绝大多数省份都存在违规查询导致泄露信息案事件

　　2012年修订的刑事诉讼法增加规定了未成年人犯罪记录封存制度，但由于规定较为原则，实践中对封存的主体、封存的具体内容和程序以及查询的主体、内容、程序等把握不一，导致该制度在落实中出现封存管理失范，相关部门监管失序等问题。

　　如一些企业违法提供、出售、使用未成年人犯罪记录，致使未成年人犯罪记录泄露等。

　　近年来，全国人大代表、政协委员也多次提出完善未成年人犯罪记录封存制度的建议、提案。为此，2021年6月，“两高两部”就此项制度落实情况开展了专项调研。

　　通过调研发现，绝大多数省份都存在未成年人犯罪记录应封未封或者违规查询导致泄露信息的案事件，造成涉案未成年人在考试、升学、就业、生活等方面遭遇歧视，很多涉案未成年人因无法正常工作生活而无奈走上信访维权道路。

　　据司法机关统计，2017年4月至2022年4月，未成年人犯罪不起诉80855人、被判处五年有期徒刑以下刑罚157962人，共计238817人。

　　“如果这么大一批罪错未成年人因犯罪记录失密造成就业难、入学难，可能会再次滑向犯罪深渊，使办案环节教育、感化、挽救的全部努力归零，影响社会治理现代化进程。” “两高两部”相关负责人在接受记者提问时说。

　　针对实践中存在的问题，最高法、最高检、公安部、司法部共同制定了《实施办法》。

　　“我们在专项调研基础上着手起草《实施办法》。起草过程中，我们确实发现很多问题。”“两高两部”相关负责人说，刑事诉讼法规定“犯罪的时候不满十八周岁，被判处五年有期徒刑以下刑罚的，应当对相关犯罪记录予以封存”，但对于何种材料属于“相关犯罪记录”并未明确。这导致司法实践中有些地方认为未成年人违法记录，如绝对不起诉、附条件不起诉、相对不起诉、宣告无罪、社区矫正、接受专门教育、行政处罚等不属于“犯罪记录”，因此不在封存范围，致使涉案未成年人前科劣迹材料泄露；有些地方认为犯罪记录仅限于判决、不起诉等终局处理结果，而强制措施记录、立案文书、侦查文书、刑罚执行文书等过程文书均不包含在封存范围内，导致有的案件在侦查、起诉环节各种信息资料已经不当泄漏，判决作出后再进行封存为时已晚。

　　对涉及未成年人案件材料“应封尽封”

　　记者注意到，《实施办法》对犯罪记录的封存作出了进一步明确，并特别强调既要封存办案过程中形成的纸质材料，也要封存相关电子数据。各地公安机关将按照《实施办法》的要求，严格做到“应封尽封”。

　　《实施办法》明确了18周岁前后实施数个犯罪的犯罪记录封存问题。即在年满十八周岁前后实施数个行为，构成一罪或者一并处理的数罪，主要犯罪行为是在年满十八岁周岁前实施的，被判处或者决定执行五年有期徒刑以下刑罚以及免予刑事处罚的未成年人犯罪记录，应当对全案依法予以封存。

　　《实施办法》在封存内容方面力求全面。即对于涉及未成年人案件的材料“应封尽封”。

　　一是对于未成年人刑事案件程序中的材料，在诉讼终结前一律加密保存、不得公开；人民法院依法判决后，被判处五年有期徒刑以下刑罚以及免予刑事处罚的，相关部门应当主动对自己掌握的未成年人相关犯罪记录予以封存。对于共同犯罪案件，分案后未封存的成年人卷宗封皮应当标注“含犯罪记录封存信息”，并对相关信息采取必要保密措施。

　　二是对于未成年人不予刑事处罚、不追究刑事责任、不起诉、采取刑事强制措施的记录；对涉罪未成年人进行社会调查、帮教考察、心理疏导、司法救助等工作的记录也应当依法封存。

　　三是对于涉及未成年被害人的案件、涉及未成年人民事、行政、公益诉讼案件，也要注意对未成年人的信息予以保密。四是对于2012年12月31日以前办结的案件符合犯罪记录或者相关记录封存条件的，也应当予以封存。

　　刑期超过五年的，依法不予封存犯罪记录

　　《实施办法》规定，对被封存犯罪记录的未成年人，符合下列条件之一的，封存机关应当对其犯罪记录解除封存：（一）在未成年时实施新的犯罪，且新罪与封存记录之罪数罪并罚后被决定执行刑罚超过五年有期徒刑的；（二）发现未成年时实施的漏罪，且漏罪与封存记录之罪数罪并罚后被决定执行刑罚超过五年有期徒刑的；（三）经审判监督程序改判五年有期徒刑以上刑罚的；被封存犯罪记录的未成年人，成年后又故意犯罪的，人民法院应当在裁判文书中载明其之前的犯罪记录。

　　“两高两部”相关负责人表示，未成年人身心未完全成熟，依法应当予以特殊优先保护，但实践中也要坚持宽严相济，对罪行较轻的，着力教育感化挽救；对涉嫌严重犯罪的，依法批捕起诉，刑期超过五年的，依法不予封存犯罪记录。

　　封存案件材料不得授权网络平台通过互联网直接查询

　　记者注意到，《实施办法》对犯罪记录封存的保密措施和保密责任作出明确规定，司法部将指导各地司法行政机关依法落实犯罪记录封存相关卷宗材料的保密管理、电子档案信息的加密保存，严格落实相关工作人员的保密要求，建立健全责任体系，对不当泄露未成年人犯罪记录或者隐私、信息的，依法严肃追究相关人员责任，确保保密责任到位。

　　《实施办法》明确承担犯罪记录封存以及保护未成年人隐私、信息工作的公职人员，不当泄漏未成年人犯罪记录或者隐私、信息的，应当予以处分；造成严重后果，给国家、个人造成重大损失或者恶劣影响的，依法追究刑事责任。

　　“两高两部”相关负责人表示，鉴于线上系统缺乏对未成年人犯罪案件单独录入、管理及加密的设置，《实施办法》特别规定电子档案信息也应当封存，即第10条规定“对于电子信息系统中需要封存的未成年人犯罪记录数据，应当加设封存标记，未经法定查询程序，不得进行信息查询、共享及复用。封存的未成年人犯罪记录数据不得向外部平台提供或对接”。确保了对全部案卷材料封存到位。

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